研究背景：原发性肝癌为全球第六大常见肿瘤，第四大肿瘤致死因素。肝细胞癌变是多种因素共同参与及作用的结果，乙型肝炎病毒仍是中国最主要的致病因素，但其分子机制尚未完全明确。Mehdi等人发现β2糖蛋白I(β2GPI)可与乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)相结合，之后，课题组课题组在两项国家自然科学基金的资助下：1.首次发现肝癌细胞细胞膜上存在与β2GPI特异结合的蛋白膜连蛋白II(Annexin II)；2.体外实验发现，HBsAg与β2GPI结合能诱发肝癌细胞核因子-B(NF-κB)较强的活化。前期工作说明通过HBsAg-β2GPI-Annexin II途径促进了细胞内NF-κB的活化，在肝细胞癌的发生发展中发挥作用。然而，HBsAg和β2GPI之间如何相互作用激活NF-κB途径，机制仍不清楚。

研究发现：该项目采用分子生物工程技术等技术，使得实验按计划进行，达到了预期的目标。首先，HBsAg与β2GPI可以相互结合，但是哪种结构域与β2GPI发挥重要作用，并没有文献报道。在该项研究中，设计了三种不同形式的HBsAg，采用两种不同的方法均表明HBsAg的SHBs与β2GPI充分相互作用激活NF-κB的能力最强。其次，团队前期的另一项研究表明(国家自然科学基金项目)，β2GPI的高表达增强了HBsAg与细胞表面的结合以及与膜联蛋白II(Annexin II)的相互作用。Annexin II是膜连蛋白家族中的一员，活化后经传导系统传递胞外信息，激活NF-κB，但Annexin II不是跨膜蛋白，它是如何激活胞内NF-κB的呢？在该项研究中集中探讨了这一关键问题。在该项研究中，通过siRNA干扰技术敲除TLR2，TLR4或MyD88，发现TLR4的敲低显著降低了NF-κB的活化，针对MyD88的siRNA显著抑制NF-κB的活化，结果提示HBsAg结合β2GPI活化NF-κB途径中，TLR4相关的MyD88依赖性信号通路有助于NF-κB的激活。第三，NF-κB活化通常是依赖于IκBα降解诱导，但是IκBα是如何在信号通路中降解的，并不清楚，采用共免疫沉淀的方法探索了两个众所周知的氨基酸位置(p-Ser和p-Tyr)，研究IκBα的磷酸化。结果发现HBsAg/Beta2GPI复合物通过IκBα的磷酸化激活NF-κB途径。

研究意义及创新性：该项研究在前期研究的基础上，从临床表型出发，发现β2GPI在HBV相关的HCC中的表达显著上升。通过体外实验，明确HBsAg中SHB形式的表面抗原蛋白与β2GPI相互作用激活NF-κB的能力最强。并进一步明确了参与完成跨膜信号传导的与Annexin II衔接的蛋白以及活化NF-κB的上游信号传导通路。这将进一步明确HBsAg是如何通过β2GPI-HBsAg-NF-κB途径参与HBV感染早期阶段以及感染后的疾病进展提供理论基础以及可能的诊断及治疗靶点。这一研究的实施与完成将为HBV所致的原发性肝细胞癌的发病机制提供新的理论基础。该研究结果国外罕有报道，国内领先。具有重要的科技进步价值和显著的社会效益。

该项目发表相关SCI收录学术论文57篇，14篇代表性论文SCI 17次，他引11次，其中JCR大分区Q1文章2篇，Q2区文章1篇，Q3区文章2篇，受到国内外同行的广泛关注和认可。项目培养博士、硕士研究生10余名。

成果说明

由青岛大学附属医院荆雪项目组主持完成的“Beta2糖蛋白I介导乙型肝炎病毒活化肝癌细胞核因子κB的研究”，以乙肝后肝癌病人为研究对象，在前期研究的基础上，围绕β2GPI参与肝癌发病机制这一核心问题，从探讨信号传导机制出发，研究了与β2GPI结合的HBsAg有效结构域，膜联蛋白AnnexinII的衔接蛋白，信号传导通路上的参与蛋白等问题。本项目的研究结果进一步明确HBsAg是如何通过β2GPI-HBsAg-NF-κB途径参与乙型肝炎感染早期阶段以及感染后的疾病进展的。本项目研究从临床表型出发到基础研究，再应

1. 下载详细PDF版/Doc版

提示：为方便大家复制编辑，博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。