《边缘前脑在长期记忆储存和记忆障碍中作用的分子机制及相关应用》

该项目属医疗卫生技术领域。

神经精神疾病伴发的记忆障碍及认知异常可能与患者记忆神经环路的形成及调控异常有关。因此,解析记忆神经环路神经元的整合及调控机制不仅是解决重大的基础科学问题,而且为深入了解记忆障碍相关神经精神疾病(如精神分裂、衰老及神经退行性变等)的发病机制,发现新的预防、诊断和治疗手段提供科学依据,并能够为创伤后应激综合症等情感障碍性精神疾病伴有的认知和情绪障碍的治疗提供可能的理论指导和治疗靶点。边缘系统是大脑的重要组成部分,研究提示多种神经精神疾病与大脑边缘系统中海马和杏仁核记忆神经环路的形成障碍以及神经元兴奋性改变密切相关,该项目以大脑边缘系统的海马和杏仁核局部神经环路为研究对象,围绕空间记忆、恐惧记忆和味觉厌恶记忆神经环路形成的细胞和分子机制这一核心科学问题,通过选择性操控行为动物特定环路部分神经元的功能及细胞兴奋性,从多层次水平探讨信息选择性存储于海马及杏仁核神经环路神经元的过程及机制,并进一步揭示神经元兴奋性在记忆神经环路形成中的重要作用。

项目研究内容如下:(1)结合GHS-R敲除、GHS-R1a过表达和ghrelin局部脑区给药等研究手段,阐明了ghrelin/GHS-R抑制海马和杏仁核依赖的多模式学习记忆的分子、细胞及突触机制。研究结果提示,GHS-R对杏仁核和海马神经元兴奋性、突触传递和可塑性,以及记忆环路的调控作用存在共性。(2)利用条件性或区域性Dnmt1、Dnmt3a基因敲除/共敲除小鼠模型探讨了海马CA1区DNMTs(DNA甲基转移酶)在介导DNA甲基化修饰、基因表达调控、神经可塑性和学习记忆中的作用;构建父代小鼠高甲基化饮食模型,进一步探讨了饮食造成的可遗传性甲基化修饰对子代小鼠海马依赖的学习记忆功能的影响、以及海马CA1区神经元突触可塑性的改变,并通过基因微阵列芯片筛选出相关的差异表达基因并对其功能进行验证。(3)通过探讨新生颗粒神经元在海马空间记忆和社会识别记忆神经环路形成中的作用及可能的分子细胞机制,揭示了DISC1基因及其编码蛋白在调节海马齿状回新生颗粒神经元的兴奋性及海马依赖的记忆和情绪中的重要作用。(4)建立了血管性认知功能障碍高危因素的决策树模型。并观察了阿尔茨海默病及轻度认知障碍患者情景记忆编码和提取成绩与静息态脑功能连接网络变化间的关系。

该项目综合运用国际先进的神经科学研究方法和技术手段,从分子、细胞及整体三个层次阐释了神经元兴奋性改变对大脑边缘系统海马及杏仁核神经环路功能、以及对动物认知行为的精细、复杂的调节作用,并根据这些研究成果积极开展记忆和认知功能障碍的临床实验及转化研究。该项目培养博士研究生3名,硕士研究生5名,3人获国家奖学金,多次在国内外学术会议上进行大会发言及墙报展示。研究成果被青岛市精神卫生中心、青岛市城阳区人民医院等多家医疗机构应用,在深化对学习记忆及其分子细胞机制的认识的同时对伴有认知障碍的神经精神疾病的病因学研究及治疗将带来深远的影响,具有重要的应用价值和社会效益。

成果说明

本课题实施以来,已在国际专业期刊发表SCI论文7篇,包括JCR分区Q1文章3篇,JCR分区Q2文章2篇,JCR分区Q3文章2篇,中华级文章3篇,国际学术交流文章4篇,国内学术交流文章8篇,培养博士研究生3名,硕士研究生5名,其中共有3人获得国家奖学金。 本课题研究成果已在青岛市中心医院神经科、青岛市精神卫生中心、青岛市青医附院等多家单位进行借鉴和应用,应用结果表明对于阐明记忆障碍性疾病具有较强的科学价值,同时为研制开发靶向药物提供了可靠的实验依据,该成果技术先进,结论可靠,具有巨大的社会效益以及十分广阔

  1. 下载详细PDF版/Doc版

提示:为方便大家复制编辑,博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。