《抑制肾素原受体/磷脂酶C-β3活性在治疗心肌损害中的应用》

高血压是常见的心血管疾病,引起心肌肥大、心肌梗塞及心力衰竭等严重病变,发病率及死亡率极高,高血压被确认为心血管病的最危险因素,发病机制复杂,其中肾素-血管紧张素系统(RAS)对高血压心血管病的作用及机制不清,严重影响对该病的有效防控和治疗。因此,探讨并解决该问题,对制定更有效的高血压心血管病防治措施意义重大。该项目对肾素原受体(P)RR/磷脂酶C-β3(PLC-β3)及血管紧张素酶2(ACE2)/Mas受体两条路径在高血压心肌损害中的作用及其机制进行了深入研究,为高血压心脏损害的治疗提供新理论和新对策,取得如下重要成果:

1.创新性地发现(P)RR/PLC-β3信号通路在高血压心肌损害中的作用及治疗靶点:

该项目发现高血压心肌组织中(P)RR基因及蛋白发生过表达,PLC-β3与(P)RR表达变化一致,证明心肌组织中(P)RR与PLC-β3在细胞分布及功能上存在着密切关系。进一步研究发现,高血压发生时心肌蛋白激酶C(PKC)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)和激酶Raf-1等因子表达升高。在国内外首次报道,(P)RR、PLC-β3、PKC、ERK1/2、Raf-1等因子组成(P)RR致高血压心肌损害的信号通路,从(P)RR / PLC-β3信号通路源头上阻断其活性能够逆转心肌损害的发展,该项目成果为高血压心肌损害的靶点药物研发提供了依据和治疗对策。

2.创新性的发现抑制ACE2/Mas的表达导致高血压心肌损害:

该课题深入研究主动脉部分结扎引起的肾性高血压对动脉血压及心肌损害的影响,特别是探讨心肌组织内RAS在高血压心肌肥大、纤维化中的作用及防控措施,发现并提出了高血压心肌损害的新理论:肾性高血压首先引起心脏组织ACE2、Mas表达和活性降低,导致心肌肥大、纤维化的发生,而刺激ACE2/Mas的表达尤其是提高其在心肌组织的表达水平及活性,明显减低心肌损害的严重程度,提出降低ACE2/Mas的表达及活性是导致心肌肥大、纤维化等心肌损害的重要因素的理论,对心肌损害更有效地治疗及靶点药物研发具有重要意义。

3.首次揭示肾积水对心肌损害的作用及明确心肌损害的治疗靶点:

针对肾积水对心脏的损害及作用机制不清的问题,该项目首次发现肾积水降低心肌组织ACE2、Mas受体的表达,ACE2在心肌组织的分布减少,而肾素、ACE、Ang II表达及活性升高,伴有心肌损害的发生。但肾积水过程中血压未明显升高,证明肾积水致心肌损害在血压正常时即已发生,由于心肌组织ACE2、Mas受体表达与活性降低,致使RAS其他升压因子发生紊乱,导致肾积水性心肌损害。该研究进一步证实了课题组上述提出的高血压心肌损害的新理论,解决了长期以来心肌损害是由于ACE2/Mas的抑制发生在先还是血压变化在先所引起的机制不清的问题,为确定心肌损害的治疗靶点提供了新依据。

上述科技创新点在国内外均未见报道,专家评价委员会认为该项目达到国际领先水平;获2015年亚太高血压大会杰出贡献证书、2014年山东省科技进步三等奖和泰安市科技进步二等奖;发表SCI收录论文14篇,其中11篇在医学类1区,总影响因子150.915;他人引用108次。该成果在3所三甲医院进行推广应用,治疗高血压心肌损害的效果显著,具有明显的经济和社会效益。

成果说明

在张延玲教授主持的本项目的理论与方法指导下,泰山医学院附属医院、泰安市中医医院和济南市人民医院分别应用该项目成果,采用抑制(P)RR和PLC-β3活性的方法,以及应用losartan对ACE2、Mas受体激活作用的治疗方法,观察到这些治疗措施在降低血压及改善心肌损害的作用方面疗效显著,减少了心脏肥大及心力衰竭等心血管事件的发生。给予高血压心血管病患者上述治疗后,取得了良好的疗效,降低了应用其他药物产生的副作用及治疗费用,减轻了病人的痛苦与经济负担,特别是有利于高血压伴有心肌肥大纤维化的患者,取得了显著的经

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