该项目所属领域：医药卫生行业普通外科学，在国家自然科学基金(51303089，81372752，81870440)、山东省科技发展计划(2013GGB14018)、山东省自然科学基金(ZR2016HM07)、山东省重点研发项目(2018GSF118188)和中国博士后科学基金(2011M500697，2015M582058)等8个科研项目的连续资助下，经过近十五年的努力，该项目组针对胰腺癌这一临床常见的消化系统恶性肿瘤，运用基因工程、纳米技术、分子生物学、实验动物学等多个交叉学科，对胰腺癌恶性程度高、易侵袭转移这一临床难点问题相关的基础研究和临床应用进行了深入探索，原创性的提出了胰腺癌侵袭转移与肿瘤微环境恶性交叉对话的相关机制和理论依据，为胰腺癌的精准治疗提供了一种新的策略。

该项目组是国内最早系统开展胰腺癌临床与基础研究的单位，近15年来该项目应用基因工程、纳米技术、分子生物学等技术从分子和基因水平系统研究了胰腺癌肿瘤微环境与肿瘤细胞在机体网络系统中存在着复杂的交叉对话(Crosstalk)及信息传递的分子机制，开展了一系列的科学研究工作：1、率先建立了胰腺癌大样本多中心研究数据库，利用组织芯片技术和基因检测技术对青岛大学附属医院近15年的胰腺癌组织标本肿瘤微环境细胞因子与胰腺癌患者的临床预后进行研究，在国际上第一次提出肿瘤缺氧微环境关键分子EPAS1与胰腺癌侵袭转移的关系，并对其作用机制进行了初步研究。2、选择生物纳米微粒做为基因治疗的载体，利用纳米技术和基因治疗相融合，构建携载EPAS1siRNA质粒的生物可降解纳米微粒，探讨调控肿瘤微环境关键分子对胰腺癌侵袭转移的作用机制。3、在动物实验中发现，裸小鼠皮下接种具有高侵袭转移潜能的胰腺癌patu8988细胞后，虽然肿瘤生长巨大，甚至达到裸小鼠自身体重的1/2，但却不发生转移；在裸小鼠胰腺癌原位模型中，不但接种部位有肿瘤生长，而且发生了全身转移，包括肝转移和广泛的内脏转移，二者区别就在于肿瘤所处的微环境不同，这提示肿瘤微环境可能对肿瘤的侵袭转移起了非常重要的作用。4、从肿瘤缺氧微环境与胰腺癌细胞相互作用的角度，研究EPAS1通过TGF-β/Smad4信号通路建立肿瘤转移与缺氧微环境间信息传递及交叉对话的分子机制，初步揭示肿瘤缺氧微环境对胰腺癌转移的作用机制。5、肿瘤微环境关键分子EPAS1对胰腺癌细胞侵袭转移的作用机制尚未完全阐明，该研究揭示了EPAS1是通过调控肿瘤重要信号通路TGF-β/Smad4及其下游基因p27、MMPs、VEGF等的表达发挥作用的，这对于胰腺癌转移防治中靶基因选择具有重要意义。6、该项目创新性的构建靶向肿瘤微环境关键分子EPAS1的智能纳米微球载体系统，与传统基因/药物载体相比，克服了基因治疗中基因转染效率低、病毒载体的致瘤性缺陷及肿瘤靶向性难题，可望开发成为一种新型、高效、安全的胰腺癌基因治疗转运载体，这为研制生产中国具有自主知识产权的新型抗肿瘤纳米新药奠定了基础。

该项目形成学术论文56篇，其中SCI收录19篇，累计影响因子57分，累计他引262次，主编著作1部，参编3部。该项目在多家三甲医院应用，取得了明显的临床疗效和社会效益，经第三方评价结果为国际先进。

成果说明

本课题为具有自主知识产权新型抗肿瘤纳米新药奠定了基础，纳米技术制药产业已成为世界医药市场上新的增长点，各国都十分重视对它的研究和开发。本项目构建的靶向EPAS1的智能纳米载体系统，以白蛋白纳米包裹EPAS1siRNA实现高效缓释、特异性抗体导引纳米微球与肿瘤细胞靶向结合治疗胰腺癌，有助于深入了解肿瘤微环境与胰腺癌细胞侵袭转移的信息传递及分子机制，这对于胰腺癌治疗中靶基因选择和基因载体的优化都有重要意义，为胰腺癌基因靶向治疗提供一种新的手段。 项目组举办国家级继续教育项目十余次，已参加培训学员近300余人

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