《多囊卵巢综合征排卵障碍的机制研究与临床干预策略》

该项目属于卫生领域的妇产科学中妇科学专业,项目任务来源:国家自然科学基金面上项目(81170622;已结题)。

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂的、异质性内分泌紊乱综合征,其发病率占女性的6.6~8.0%,是导致育龄期妇女排卵障碍性不孕的重要原因。该课题组围绕“多囊卵巢综合征卵泡发育障碍的机制研究与临床干预策略”这一目标,重点进行了三方面的研究:1、PCOS发病的基因研究;2、PCOS患者排卵障碍及内膜异常的机制研究;3、改善PCOS患者妊娠结局的临床干预策略-优胚选择和内膜准备,最终提高了PCOS患者的临床妊娠率及抱婴回家率,具有非常重要的社会效应。主要创新点如下:

首先,该课题组以来源相同PCOS患者和非PCOS患者的卵丘颗粒细胞为材料,采用基因芯片筛选PCOS患者颗粒细胞中差异表达的mRNAs、lncRNAs和miRNAs。并对筛选到的差异表达的mRNA、lncRNA及miRNA进行生物信息学分析及功能推测。鉴于PCOS与肥胖密切相关,该课题组筛选PCOS伴肥胖患者中涉及的关键基因和信号通路,并通过生物信息学方法预测治疗肥胖PCOS的药物。首次从基因组DNA、编码RNA和非编码RNA水平探索PCOS作为一种遗传异质性疾病的发生机制,并进一步阐释肥胖在PCOS发病机制中的作用,为PCOS的精准治疗和青春期PCOS的早期诊断与干预奠定了分子基础。

其次,在前期研究的基础上,课题组深入研究了miR-509-3p靶向MAP3K8调控雌激素合成的分子机制。采用定量PCR技术验证候选miRNA及其相关靶基因在PCOS及非PCOS患者颗粒细胞中的表达变化。并采用双荧光素酶报告系统验证miRNA及其靶基因的直接靶向关系。在人卵巢颗粒细胞瘤细胞系(KGN)中验证miRNA对靶基因及雌激素合成的分子调控作用。首次揭示了PCOS卵巢颗粒细胞雌激素合成亢进导致排卵障碍的分子机理:PCOS患者颗粒细胞中miRNA-509-3p的上调表达,直接抑制了靶基因MAP3K8的表达,下调的MAP3K8通过MAPK信号通路,使ERK1/2的磷酸化减少,从而消弱了对雌激素合成的抑制作用,导致了雌激素合成的升高,最终影响到卵泡发育及排卵。

最后,通过基因芯片技术筛选到颗粒细胞中部分可以预测胚胎发育潜能的分子标记物,为实现植入前胚胎的无创性筛选提供依据。课题组进一步观察分析了接受体外受精助治疗的不孕妇女,HCG日高雌激素对妊娠相关因素影响进行了临床研究,发现HCG日的高雌激素水平能够增加高龄妇女的流产率。另外,课题组发现HIF-1α可能参与PCOS患者尤其是超重患者异常内膜容受性的发病机制,该因子可能成为改善PCOS内膜容受性、提高临床妊娠率的新型靶点。

该项目相关研究成果共发表论文15篇,10篇代表性SCI论文影响因子共23.009分,培养博士研究生7名,硕士研究生18名。成功申请发明专利1项,成功申请国家自然科学基金1项,山东省自然科学基金青年基金1项,成功举办国家级继续医学教育项目1项。该项目已在安徽省医科大学第一附属医院、青岛大学附属医院、滨州医学院附属医院、烟台市烟台山医院、威海市妇幼保健院等10余所大型三甲医院推广应用,帮助应用单位突破了多囊卵巢综合征卵泡发育障碍的机制研究与临床干预策略的技术瓶颈,具有较高的临床推广价值和显著的社会效益。

成果说明

本课题突出特点是系统性和原创性,首次从基因组DNA、编码RNA和非编码RNA水平探索PCOS作为一种遗传异质性疾病的发生机制,筛选到与PCOS排卵障碍发生相关的基因,为PCOS的精准治疗和青春期PCOS的早期诊断及早期干预奠定了分子基础。首次揭示了PCOS卵巢颗粒细胞雌激素合成亢进导致排卵障碍的分子机理。通过基因芯片技术筛选到颗粒细胞中部分可以预测胚胎发育潜能的分子标记,为实现植入前胚胎的无创性筛选提供依据。 该项目相关研究成果共发表论文15篇,10篇代表性SCI论文影响因子共23.009分,培养博士研

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