《介导钾离子跨膜流动的离子通道结构及功能解析》

细胞膜上的离子通道是细胞兴奋维持的决定因素,是生物电活动的分子基础。通道的变化会直接导致机体功能障碍,因此产生了一个新的学科离子通道病学。例如常见的一种心律失常长QT综合征就是一种钾离子通道突变导致的。该项目聚焦在离子通道这一小领域中的更小的领域即:介导钾离子转运的离子通道的结构和功能解析。

长期以来人们一直在思考以下科学问题(1)随着生物体年龄的增长,个体机能改变的机制是什么,离子通道在其中起到了什么作用;(2)离子通道是由多个亚基构成的复合体,那么其特性是如何产生的,如大电导的钾通道即BK通道为什么同时对电压和钙离子敏感而对同是2价的镁离子不敏感;(3)通道的结构和功能是如何相关联的。这些问题是生物学和医学的最基本的问题,但却是解决医学实际问题的基础。

该项目部分回答了以上科学问题。从离子通道的角度解释了随年龄的增长,机能发生变化的机制,从组成离子通道的亚基的结构特点解释了其功能特点,如BK通道可为电压和钙同时激活以及其独特胞内失活特性。为通道疾病的机制解释和利用通道结构和功能的关系进行相应药物开发提供了科学依据。

在多项国家自然科学基金的支持下(其中主申请人主持的有2项),获得了如下成果:(1)BK通道中有一类会在开放后快速失活,称之为BKi,课题组发现BKi根据其响应速度不同可以分为两个类型,即为快速响应(双指数)和慢速响应(单指数)类型。这两种类型的BKi通道随着年龄增长在细胞内的功能逐渐减弱,而另一类非失活的BK通道却增强。BKi的响应是细胞快速反应的基础之一,这可以从离子通道的角度解释衰老过程感觉神经的差异。(2)发现钠离子活化的钾通道(KNa)对神经信号传递起关键作用,如果其功能受到干扰则神经系统无法正常产生动作电位从而影响信息传递。(3)确认了HCN通道的特异性阻断剂zd7288并非只阻断这一通道,还可阻断钠通道,提示整个该领域之前基于该阻断剂的实验的许多结论需要重新评估。(4)首次揭示了BK通道两个亚基β1和β2调节BK通道的结构基础,完善了三维结构模型,较完美的解释了BK通道对钙离子敏感而对镁离子不敏感的机制。

国外同行进行了大量正面引用,至今没有负面评价:例如,2013年诺贝尔奖获得者Thomas C.Südhof发表在Science上的文章参照了课题组的研究结果改进了其实验设计,避免了zd7288的非特异阻断“...was analyzed to avoid potential non-specific effects of the drug...”.智利知名生物化学家Ramón Latorre发表在PNAS上的文章肯定了课题组的工作,认为课题组建立的模型可以解释离子导通特性的变化“...suggests that theβ2 external loop approaches the BK pore as to alter ionconduction...,在BK通道研究领域得到普遍认可和被使用。

总之,该项目的成果推进了介导钾离子跨膜的通道结构解析,分析了不同年龄段各种通道的改变,并且把通道结构分析和功能研究相结合,更细致的阐明离子通道工作的机制,为进一步的科学研究提供了大量可靠的信息。

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