肝素(Heparin)是一种结构复杂的聚阴离子多糖类化合物，主要从猪肠粘膜(PIM)中提取，是临床广泛应用的抗凝血药物。中国是全球肝素原料药的第一生产大国，但主要以粗品肝素及肝素原料药出口为主，技术处于国际肝素产业链的低端，限制了国内该类产品的质量提升并参与国际竞争。2008年国际“肝素钠污染”事件的发生，给中国肝素类产品质量标准的提升提出了严峻的挑战，如何建立微量、快速的污染物检测方法和质量控制体系是该领域的技术难点。围绕上述技术难点，经过十余年的研究与技术攻关，建立了从PIM中高效提取活性成分的产业化技术体系，以及国际先进的肝素原料药质量控制技术体系，实现了肝素及低分子量肝素系列产品的产业化推广应用。该项目主要创新点如下：

创新点一，系统建立了肝素及低分子量肝素精细结构分析及产品污染物定量分析技术体系：项目组人员自1999年开始从事肝素等糖胺聚糖(GAGs)的结构与活性关系研究，首次发现并将肝素酶解产生的3-O-硫酸化四糖作为肝素类药物抗凝活性的特异性评价指标，并得到了国际同行的认可和采纳；建立了肝素类药物精细结构的高通量分析方法和肝素原料药中过硫酸化糖胺聚糖(OSCS，OSHS，NSOSCS)污染物定量分析技术体系，并将其作为肝素类药物污染物定量分析方法。

创新点二，系统建立了药用肝素及低分子量肝素和低抗凝肝素的开发应用技术体系：建立了符合国际规范的精品肝素和低分子量肝素的高效制备技术体系，完成了系列肝素类产品的质量提升和一致性评价，获得了系列药物临床试验批件和注册批件；首次从粗品肝素精制过程中获得了低抗凝肝素，证明其降解寡糖(聚合度6-12)可以显著抑制阿尔兹海默症(AD)发病过程的关键酶BACE-1的活性，为将其作为抗AD新药的开发提供了理论依据。

创新点三，系统建立了猪肠粘膜肝素自动化提取和废弃物中脱氧核糖核酸及黏蛋白规模化制备技术体系：通过与肝素生产龙头企业联合技术攻关，建立了国际先进的从PIM中制备粗品肝素自动化系统，实现了从1600根油肠中获得1.0亿效价的肝素钠；首次建立了从肝素提取废弃物中规模化制备具有免疫增强活性黏蛋白及高纯度脱氧核糖核酸的联产工艺，提高了猪肠粘膜的综合利用价值，减少了资源浪费与环境污染。

该项目共发表学术论文10篇，其中SCI收录论文8篇，SCI论文被引用共127次；授权国家发明专利9项，技术成果在肝素生产相关企业得到了推广应用。获得低分子量肝素药物临床试验批件8个(2017L04151，2017L04152；2017L04246，2017L04247，2017L04248；2017L04243，2017L04244，2017L04245)、依诺肝素钠药品注册批件3个(国药准字H20163403，国药准字H20163399，国药准字H20163400)以及肝素钠注射液再注册批件2个(国药准字H20043155，国药准字H20043156)。自2016年至2018年，三家公司新增销售收入12052.46万元，新增利润2058.45万元，新增税收931.4万元。该项目对推动肝素以及糖胺聚糖类药物相关行业的发展具有重要的引领和示范作用。

成果说明

自2012年以来，中国海洋大学于广利教授团队先后与辰欣药业股份有限公司、北京双鹭药业股份有限公司和南通天龙畜产品有限公司开展产学研合作，通过肝素类产品的新旧工艺质量分析，改进前后关键控制参数，建立了详细的操作规程，优化了肝素钠的提取制备工艺，并制定了合理的质量标准及其相关分析方法；完成了不同低分子量肝素产品的中试及质量研究工作，建立了三种低分子量肝素产品的制备工艺和杂质控制的完善技术体系，建立不同品种的低分子量肝素结构表征技术，并形成低分子量肝素标准品文库和质量标准，建立低分子量肝素的质量控制技术体系，使

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