《前列腺癌恶性进展的新机制和预后评估分子标志物的研究》

近年来,中国前列腺癌发病率快速增长,正日益成为严重威胁中国老年男性健康的疾病。临床面临的两大挑战是如何精确区分前列腺癌的“惰性”与“侵袭性”和如何治疗去势难治性前列腺癌(CRPC)。该项目紧密围绕上述临床问题,在十多项国家/省部级基金支持下,历时8年,分别在基因突变、表观遗传调控、信号通路、蛋白修饰与功能等层次进行了前列腺癌系列基础和临床研究,主要成果包括:

1)发现驱动基因在前列腺癌恶性进展中的新功能和新机制从遗传突变角度,首次确定前列腺癌重要驱动基因ETS基因融合在中国前列腺癌人群中发生的频度及TMPRSS2-ERG融合剪接变体的种类及频度,初步阐明了中国与欧美国家前列腺癌分子特征的差异。从表观遗传调控角度,首次发现lincRNA-ETS1-2在CRPC发生和发展中的新功能。从信号通路角度,首次绘制了ERG-SOX4-CUL4B分子调控网络,描述了该网络在促进肿瘤细胞上皮-间质转化和激活WNT信号通路中的作用,阐明了该网络在驱动前列腺癌等恶性肿瘤进展的新颖机制。从蛋白修饰与功能角度,首次发现PADI2介导的瓜氨酸化修饰作为一种新颖的翻译后修饰方式在CRPC发生中的作用和分子机制;首次发现细胞的氧化还原态的调控蛋白TXNDC5通过激活AR信号通路促进CRPC发生;首次发现分泌性分子伴侣AGR2通过与VEGF形成二硫键,稳定VEGF并使血管新生信号VEGFR2持续活化,发挥促进肿瘤侵袭转移的作用。上述工作发表在Cancer Research(2017,IF=9.130)、Neoplasia(2018,IF=4.994)、Oncogene(2015,2018,IF=6.954)和Oncogenesis(2019,IF=4.722)等。

2)确立前列腺癌预后的新型分子指标,以及联合检测的应用价值首次发现ERG、SOX4和CUL4B等基因的异常表达与前列腺癌不良预后密切相关。并明确了ERG和SOX4的联合检测区别前列腺癌患者“惰性”和“侵袭性”的价值。上述工作发表在Prostate Cancer and Prostate Diseases(2013,IF=4.099)、Prostate(2014,IF=3.347)等。通过在省内5家大型医院病理科的临床应用,课题组证明联合检测上述指标可以更好的判定前列腺癌患者预后和指导临床治疗方案的选择,值得进一步进行临床推广。

3)发现新的潜在药物靶标该项目研究表明,设计靶向PADI2、TXNDC5以及AGR2的活性小分子抑制剂或抗体药物,可以干预前列腺癌的恶性进展,具有重要的临床潜在转化价值。上述工作发表在Carcinogenesis(2013,IF=5.072)、Oncogene(2015,IF=6.954)和Cancer Research(2017,IF=9.130)等。

4)发现预测前列腺癌靶向药物疗效的潜在标志物分泌性AGR2促进肿瘤血管新生与侵袭转移,并介导血管新生靶向药贝伐珠单抗耐药、但对血管靶向药卡博替尼无影响。因此AGR2可作为血管新生靶向药物精准给药的潜在标志物。上述工作发表在Biochim Bipphys Acta Mol Basis Dis(2018,IF=5.108)、Oncogene(2019,IF=6.954)等。

综上,课题组的研究识别了驱动前列腺癌恶性进展的重要癌基因。基于驱动基因的生物学作用和调控网络可能为揭示前列腺癌的恶性进展机制以及临床前列腺癌患者预后评估提供重要依据。该项目共发表SCI论文24篇,其中10篇代表性论著IF合计57.034,他引合计95次(SCI检索)。

成果说明

该项目通过以下方式进行推广应用: 医院推广应用:本项目前期利用基础研究成果,使用山东大学齐鲁医院约150例前列腺患者的肿瘤组织标本,发现联合检测前列腺癌患者ERG和SOX4表达水平在预测肿瘤特异性死亡率方面有一定价值。随后,2015年9月-2019年2月,课题组在省内数家大型医院病理科进行了推广应用。我们对约500例前列腺癌病例,使用免疫组化检测检测上述分子指标,并进行临床病理分析和预后评估,通过和医院临床科室紧密合作,采用MDT等多种模式,协助指导患者的临床随访和治疗方案的选择。我们通过推广应用,进一

  1. 下载详细PDF版/Doc版

提示:为方便大家复制编辑,博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。