《先天性巨结肠症发病机制新理论与微创诊疗新技术的探索和创新》

项目在国家自然科学基金《Neurexin与Neuroligin基因在肠神经系统发育中的作用机制及临床价值》和山东省自然科学基金《Neurexin与N euroligin基因在肠神经系统发育中的作用机制研究》的资助下,对先天性巨结肠症(Hischsprung’s disease,HSCR)发病机制取得了新突破,从新角度探讨HSCR的病因学,并尝试将理论成果转化为临床应用,开展了一系列HSCR的微创手术方式并大力推广普及。

HSCR的病变特点是结肠不同位置神经节细胞的缺如,病变肠管痉挛狭窄蠕动加强,远端肠管代偿扩大,形成巨结肠。HSCR发病机制以往都是单一地从“基因异常”或“微环境异常”其中一种学说研究,很不完善,导致其诊疗、术式无法形成统一标准,基层医院对其病理特点掌握不足,常会因误诊或漏诊导致严重后果。课题组创新性地将“基因异常学说”与“微环境异常学说”结合、以Neurexin/Neuroligin为靶基因进行研究,提出“肠壁微环境变化可能会导致肠神经系统突触发育异常,进而对肠道运动产生影响引起HSCR发病”的理论,并期望借此为HSCR诊疗提供新的理论依据。通过多年努力,得到一系列科学结论:

1.Neurexin与Neuroligin基因及其蛋白在HSCR标本中的表达由扩张段到移行段再到狭窄段逐步降低。

2.在体外细胞培养增值过程中,Neurexin和Neuroligin基因可以促进自身的表达和自身细胞的增殖,但是对对方基因、蛋白的表达和对方细胞的增殖起到的是抑制作用。

3.随着大鼠胚胎发育月份的增加,Neurexin和Neuroligin在基因和蛋白水平都增加,直到出生后达到最高峰。

4.Neuroligin基因编码的相关蛋白neuroligin-1和neuroligin-2在肠神经系统的神经节细胞中表达,并且在HSCR中的表达由扩张段到移行段再到狭窄段逐步降低。

5.血清中的谷氨酸和GABA分别对应蛋白neuroligin-1和neuroligin-2,而HSCR患儿血清中谷氨酸的含量明显低于正常血清含量,GABA在HSCR患儿血清中的含量则明显高于正常血清含量。

6.HSCR狭窄段,移行段.扩张段,正常对照段中Neuroligin基因及相关蛋白的表达依次升高,纤维粘连蛋白基因Fibronectin(FN)的检测结果却与之相反,由狭窄段到移行段到扩张段再到正常对照段依次降低。

7.在HSCR狭窄段,Neuroligin基因表达缺失,主要位于结肠肌层的环形肌与纵形肌间的肌间神经丛,FN聚集位于Neuroligin蛋白周围,将其包绕形成局部微环境,二者位置相近,有互相作用。

8.微环境的重要性提示肠系膜血管的重要性。开展7种微创手术,包括单纯经肛门手术、三孔腹腔镜手术、经脐/造瘘口单孔腹腔镜手术、经肛门自然腔道腹腔镜手术、经脐-经自然腔道杂交手术、改良腹腔镜Duhamel术、腹腔镜结肠次全切术。体现了通过微创治疗来保护肠神经系统微环境的理念,最终降低并发症发生率。

发表论文10篇,SCI收录7篇,《中华小儿外科杂志》3篇,获得4项国家自然科学基金、1项山东省自然科学基金、1项山东大学自由探索基金资助。项目组还将研究成果在众多学术会议上进行学术交流,得到国内外专家的认可,并被国内多家重点医院应用。已培养博士、硕士研究生19名,在读博士、硕士13名。

该项目将对HSCR的诊断、治疗的变革起重要作用,对改善HSCR患儿的治疗和预后状况意义重大。山东省教育厅主持的科研成果鉴定评价项目达到国际领先水平,具有重要科技价值和社会效益。

成果说明

项目第一完成人李爱武教授及项目组成员自2009年1月至2018年12月9年来,数次到泰安市中心医院、潍坊市人民医院、日照市人民医院、临沂市中心医院、淄博市妇幼保健院等多家基层医院举办学习班,并通过学术讲座和手术演示、手术指导的方式推广HSCR的微创手术。同时为基层医院的小儿外科医师介绍HSCR的病理学特点、临床表现、研究现状和基础研究热点。 以以上5家医院为代表的多家基层医院在项目的推广普及过程中,独立或在项目组的帮助下逐步开展了HSCR的腹腔镜微创手术,包括:三孔法腹腔镜技术辅助经肛门Soave根治术

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