《心血管高危因素致动脉粥样硬化的作用与临床研究》

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是心血管病死亡的首要原因。虽然已经明确了相关主要危险因素,但是即使规范应用防治策略,仍不能很好的控制疾病的发生和发展。存在ASCVD相关因素致病的关键靶点尚未明了、临床检测方法不足、干预策略局限等重大科学问题。该项目针对上述问题进行了近10年的研究,对高脂、异常力学等高危因素的致病作用、风险评估的新方法和干预策略进行深入探讨,取得了多项原创性研究成果:

1、揭示了病理性生物力学致血管病变的关键靶点和检测方法:(1)明确了病理剪切力和牵张力致血管重构的关键靶点:1)明确了剪切力调节血管内皮细胞增殖的重要节点;2)提出了病理性生物力学可通过调控胶原代谢影响斑块稳定性的新观点;3)揭示了病理牵张力可经microRNAs影响血管平滑肌细胞表型转换、增殖、凋亡与胶原代谢等功能的新视角。为明确力学因素如高血压致AS的作用提供了新思路。(2)提出了预警易损斑块的力学新方法和检测指标:1)自主研制了血管内超声二维弹性成像技术(IVUSE),在易损斑块动物模型中首次证实测量的应变与斑块的组织成分和易损性密切相关,前瞻性研究证实对于再发心血管病临床事件具有预测价值,证实了他汀的力学机制;2)在颈动脉斑块患者中证实了斑块近心端肩部易损的力学机制,首次提出颈动脉斑块力学指标联合脉压差可更好的预测缺血性卒中;3)首次发现糖尿病患者心腔内和大血管的血流力学改变能更早反应心血管病的功能损害。

2、发现脂质代谢重要节点PLTP增强巨噬细胞氧化应激、LDL氧化和炎症反应,促进AS发生与斑块易损的新作用,敲除PLTP可显著减少斑块面积,增加斑块胶原纤维含量,稳定斑块,为干预脂质代谢延缓AS发展提供了新思路。

3、发现了临床抗肿瘤药物治疗新靶点DKK1与动脉粥样硬化的关系,证实DKK1是脂质和剪切力致斑块易损的重要节点:(1)前瞻性研究首次证实外周血DKK1对急性冠脉综合征患者再发心血管事件具有独立预测作用;(2)发现DKK1介导ox-LDL对内皮细胞功能和巨噬细胞脂质代谢的调节作用;(3)证实病理剪切力促进内皮细胞DKK1的表达,致内皮细胞功能异常,促进动脉粥样硬化发生和发展,增加斑块的易损性。首次证实干预DKK1治疗肿瘤同时对血管可发挥保护作用。

研究共发表论文42篇,其中SCI收录28篇,中文核心期刊14篇,研究被New Eng J Med(IF 79.258)、Nat Mater(IF 39.235)、Nat Rev Endocrinol(IF 20.265)、Immunity(IF 19.734)及Circulation(IF 18.88)等多个国际期刊引用,在国际学术界产生了重要影响。研究成果通过亚太(AAE)超声心动图协会会议及世界超声心动图峰会(WES)等国内外学术会议、继续教育项目、网络平台、报刊、会诊、指导临床医生和带教等多种途径进行了广泛交流和推广。另外,该项目研究成果已在山东省千佛山医院、临沂市人民医院以及东营市人民医院等多家医院得到应用,大大提高了心血管疾病的早期诊治与预后评估,产生了重大的社会效益。

成果说明

(1)应用单位推广:在山东省千佛山医院等单位将研究内容进行了临床应用和转化,根据斑块的易损性特征,加强了对斑块的评估及冠脉支架植入治疗方案的选择;进一步强化了他汀药物稳定斑块力学机制的认识,增强对冠心病等心血管疾病的治疗,治疗方案得到了有效的优化;利用颈动脉斑块力学指标联合脉压差增加预测卒中的方法,指导脑卒中患者预测再发风险,加强患者的就诊指导和随访工作,显著提升了临床治疗效果;应用血流向量成像(VFM)技术早期发现糖尿病患者心腔内和大血管的血流力学变化,为疾病的早期诊断提供了参考价值和新视角;认识到DK

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