《阿帕替尼联合R-CIK细胞治疗晚期黏膜恶黑机制探讨及临床观察》

该项目为自选课题,所属技术领域为临床医学-肿瘤学。黑色素瘤是一种恶性程度很高的肿瘤,对传统的化疗及生物治疗有效率并不高,对于进展期的黑色素瘤治疗方案很有限。化疗的总反应率(overall response rate ORR)为13.4%,达卡巴嗪作为晚期黑色素瘤标准的化疗药物,III期临床试验提示单药ORR7.2-12%,DCR28.2-32.7%,中位PFS仅1.5-2.2个月左右,中位OS为5.6- 9.4个月。紫杉醇联合卡铂虽然提高了ORR(56.3%),PFS、OS分别只有2.53、5.2个月。生物疗法如IL-2、IFN-α虽然取得了与化疗相当的反应率(RR),但是不良反应发生率却升高了,而且对于患者的生存期方面也没有取得明显优势。免疫治疗和靶向治疗时代的到来,使黑色素瘤的治疗获得了巨大的突破。BRAF抑制剂威罗非尼将晚期黑色素瘤的中位PFS延长到6.8个月,中位OS达到15.9个月,ORR达到53%,并于2011年被FDA批准用于黑色素瘤的治疗。但是多数患者在6个月左右出现耐药,大大限制了该药在临床上的使用。Ipilimumab作为一种免疫检查点抑制剂,但是仅有小部分患者对其有效,ORR为10.9%,DCR28.5%,中位PFS为2.86个月。PD-1单克隆抗体作为另一种新型的免疫检查点抑制剂,它的应用使晚期黑色素瘤患者的中位生存期远超过10个月,中位PFS也延长至4-5个月。但是PD-1单克隆抗体总的有效率仅有30%左右,中国批准上市不久,药物昂贵的价格成为该药在中国应用的最大障碍。对于化疗、生物治疗、靶向治疗等多线治疗失败的患者还没有标准的方案。

该研究首次对阿帕替尼治疗三线或四线治疗失败的晚期进展或转移性黑色素瘤的疗效和安全性进行初步的分析,结果表明阿帕替尼作为一种补救治疗明显延长了患者的PFS,并提高了DCR,而且不良反应温和、可控。在恶性黑色素瘤的临床前研究中尚没有学者探讨阿帕替尼的作用机制。该研究结果显示,阿帕替尼能够显著抑制小鼠黑色素瘤B16细胞系的增殖,且抑制作用与浓度呈正相关。阿帕替尼可抑制黑色素瘤细胞系B16的DNA合成,诱导黑色素瘤细胞系B16发生凋亡。阿帕替尼治疗恶性黑色素瘤的效果(体内实验研究,小鼠模型)对照组肿瘤体积增长最快,阿帕替尼对肿瘤体积的增长具有抑制作用,对小鼠黑色素瘤B16皮下移植瘤生长的抑制作用强于达卡巴嗪,并呈现剂量依赖性。但对于阿帕替尼在恶性黑色素瘤治疗中的机制方面课题组还需要进行更深入的研究。

R-CIK细胞免疫治疗可延长晚期恶性黑色素瘤患者的生存时间。对于多线治疗失败的难治性黑色素瘤,阿帕替尼可能是有效、安全的,且相较于非黏膜患者,黏膜型黑色素瘤患者预后更好;晚期黏膜型黑色素瘤患者预后比晚期非黏膜型患者更好,二者的临床病理特征之间存在巨大差异。2年来,在河南省肿瘤医院、河南省人民医院医院、扶沟县人民医院、虞城县人民医院推广应用该技术,包括单独应用阿帕替尼以及阿帕替尼联合R-CIK细胞治疗的患者30余例,有效率大概70%(DCR包括病情稳定),取得治疗效果的同时减轻病人的经济负担,节约了医保资金。该技术应用2年来收到良好的经济效益与社会效益。R-CIK联合阿帕替尼治疗晚期黏膜恶性黑色素瘤在不增加副作用的情况下,提高有效率,提高患者的生存质量,随着机制研究的进一步深入,临床病例的积累,也许会带给课题组更多的发现。

成果说明

黑色素瘤(melanoma)是一种起源于神经脊黑色素细胞的高度恶性的肿瘤,其中转移性黑色素瘤预后极差,1年生存率仅25%,中位生存期约6个月,中位无进展生存时间不足2个月。对放疗不敏感,对化疗来讲有效率大概10%左右,虽然BRAFV600E突变的病人口服威罗非尼,有效率为50%左右,但是价格昂贵,医保未全部覆盖;PD-1单抗单药治疗黑色素瘤的有效率不足30%,价格更加昂贵,很多病人无法尝试应用这种治疗的方式。而阿帕替尼作为一种抗血管生成的药物,理论上对于富血管的肿瘤恶性黑色素瘤来讲上有良好的治疗效果,通过

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