《人源化抗NRP-1单克隆抗体的制备及其用于肿瘤显像与治疗》

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项目主要内容:肿瘤分子靶向显像与治疗一种很有前景的肿瘤显像和治疗策略,是肿瘤研究的热点和焦点之一。近年的研究表明,神经纤毛蛋白-1(Neuropilin-1,NRP-1)是一个很有前景的肿瘤治疗与显像的新靶点。该项目着眼于NRP-1受体,研制人源化抗NRP-1单克隆抗体-A6 mAb,制备基于A6 mAb分子探针,行肿瘤NRP-1靶向显像、肿瘤组织NRP-1免疫组化预测患者生存期和用A6 mAb肿瘤靶向治疗等研究。成功制备了具有自主知识产权的人源化抗NRP-1单克隆抗体-A6 mAb。通过杂交瘤技术生产获得靶向NRP-1 b1b2区域人源化抗NRP-1抗体-A6 mAb,经纯化后抗体纯度超过95%,抗体浓度为4mg/mL,仍保持着较高的活性,能够满足实验要求。人源抗NRP-1单克隆抗体肿瘤显像效能的研究。分别采用碘131和荧光染料标记A6-mAb,制备靶向NRP-1分子探针行肿瘤SPECT/CT或荧光显像,结果显示,这些探针具有标记率高,稳定性好,能特异性结合于肿瘤组织,具有良好的NRP-1的靶向性和特异性,有望成为新型肿瘤诊断显像剂。人源化抗人NRP-1单克隆抗体免疫组化与肿瘤恶性程度关系的研究。胶质瘤、肝癌、乳腺癌、胃癌、直肠癌等肿瘤NRP-1表达与肿瘤恶性程度呈正相关,并也与患者生存期呈负相关,即NRP-1表达越多,肿瘤恶性程度越高,患者生存期越短。人源化抗NRP-1单克隆抗体抗肿瘤效能及其机制的研究。A6-mAb具有抑制新生血管生成的作用,并呈量效和时效关系;A6 mAb能抑制胶质瘤、肝癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等肿瘤的生长、迁移、侵袭,并呈量效和时效关系;机制:A6-mAb通过下调PI3K/Akt信号通路,阻断α5β1-NRP-1/FAK/p130cas的信号通路,抑制NRP-1与整合素α5β1形成复合物、下调FAK、p130cas和Erk1/2的磷酸化水平而发挥作用。阐明了靶向NRP-1b1b2抗体(A6 mAb)的抗肿瘤活性与分子机制,也为新靶标NRP-1的抗体药物(A6 mAb)发展提供了新思路。

论文:共发表论文13篇,其中SCI 10篇,中文核心3篇。

专利:抗人神经纤毛蛋白1的单域抗体及其制备方法,申请专利号:201510757571.4;具有防护运输功能的活度计,专利号:ZL201620736098.1;放射性药物注射防护车,专利号:ZL201620736096.2。

应用推广:该项目成果已在浙江大学附属第一医院、福建省立医院等16家医疗机构和公司进行进一步推广应用研究,取得较好成果。

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