《PPARs在相关疾病发生发展中的作用及机制研究》

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过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPARs)是一类由配体依赖的核转录因子,自发现以来一直是研究的热点。PPARs存在3种亚型:PPARα、PPARδ、PPARγ,不同PPARs亚型被其内源性或外源性配基激活后发挥不同生物学效应。早期发现PPARα和PPARγ的主要作用在于调节脂质代谢以及脂肪细胞分化,认识到这类受体与脂质代谢紊乱、糖尿病等代谢相关疾病密切相关,进而将二者分别确定为贝特类降脂药物和噻唑烷二酮类(TZD)Ⅱ型糖尿病治疗药物的作用靶点。随着PPARs研究的深入和拓展,已有证据表明PPARs很可能还介入了动脉粥样硬化、炎症、某些心血管系统疾病的发生发展,甚至与肿瘤也难脱干系。因此,PPARs作为探讨相关疾病机制的重要分子,其重要性及可靠性已日渐显现。该课题历时十多年,比较系统性地研究了PPARs途径在纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)基因的转录调控、体外负性调控大鼠心肌肥厚的发生发展、对肝癌细胞株的增殖抑制和凋亡诱导作用(抑瘤作用)以及糖尿病并发免疫紊乱中的作用,并进行了相关机制研究,证实了PPARs途径参与纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)基因的转录调控;PPAR-γ激动剂吡格列酮、15d-PGJ2能抑制由血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌肥厚;PPAR-γ依赖和非依赖途径参与了对肝细胞癌的细胞增殖抑制和凋亡诱导作用;PPARγ途径参与AGEs对幼稚CD4+T细胞的分化。该课题旨在探讨PPARs在动脉粥样硬化、心肌肥厚、肝细胞癌以及糖尿病相关免疫紊乱等疾病发生发展中的作用及机制,为进一步研发基于PPARs新的安全有效的药物奠定了基础,具有潜在的研究和应用价值。但是,由于对PPARs研究不够透彻,且有报道显示PPARs可抑制线粒体复合物Ⅰ的功能,也使它的应用受到限制。随着分子生物学和药理学的发展,PPARs一定会为治疗疾病提供新的途径。

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