《肝衰竭LPS/TLR4信号途径免疫网络蛋白质组学特征分析及解毒化瘀Ⅱ方的干预作用研究》

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肝功能衰竭(Hepatic Failure)是临床上常见的急危重症。药物治疗以对症为主,主要有护肝、退黄、促进肝细胞再生3类,临床疗效不甚满意;而人工肝支持系统仅能使其病死率下降至40%~60%。肝移植虽然能明显改善患者的预后,但由于供肝来源受限、手术费用昂贵以及免疫抑制剂使用等问题,临床应用大为受限。因此,继续探寻肝衰竭的发病机制,以建立新的肝衰竭防治方法势在必行。最新研究发现,肝脏不仅具有分泌、解毒和代谢等重要生理功能,而且是一个具有独特免疫学特征的免疫器官。在肝脏中含有大量参与天然免疫的吞噬细胞(枯否细胞、树突状细胞)、NK细胞、T细胞和参与获得性免疫的迁移性T、B淋巴细胞,组成一个复杂的免疫网络系统。研究发现,大多数肝病的发生均与肝脏内免疫网络的失衡有关,如急/慢性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等。而越来越多的证据表明,肝脏非实质细胞引发的过度炎症免疫反应,导致的肝细胞大量坏死及凋亡是肝衰竭核心的发病机制之一。这为从免疫层面重新认识、审视肝衰竭的发病机制及探寻新的治疗方法提供了一个全新的思路。项目组前期在临床试验及实验研究中证实中药复方解毒化瘀颗粒可发挥治疗急性肝衰竭的疗效作用。该研究以肝脏定植巨噬细胞(kupffer)细胞为研究重点,探索解毒化瘀颗粒发挥治疗效应的miRNA-mRNA信号途径网络,及缓解免疫应激和炎性损伤的具体信号通路。项目研究明确了解毒化瘀颗粒可通过上调kupffer细胞miRNA-760-5p表达,下调CD14表达,抑制NF-κB信号通路过度活化,减少炎症因子表达,缓解肝衰竭大鼠肝组织炎性损伤,以发挥治疗作用。项目的完成明确了解毒化瘀颗粒通过调控miRNA表达发挥治疗急性肝衰竭效应的网络信号途径,阐明了解毒化瘀颗粒抑制kupffer免疫过度强化缓解炎性损伤的具体信号靶点,深刻阐释了中医药解毒、化瘀、生新治疗该病的效应物质基础。项目研究成果为提高急性肝衰竭临床治疗效果提供了较好的中医药支持。解毒化瘀颗粒作为院内协定处方在广西中医药大学第一附属医院肝病科及省内肝病专科临床推广使用,使众多急性肝衰竭/慢加急性肝衰竭患者受益。

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