《女性肺癌的发生危险度、预后因素及放化疗疗效的研究》

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肺癌是发病率和死亡率增长最快、对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一。近年来,肺癌发病率不断上升,女性肺癌发病率的增加尤为突出。在我国,肺癌的发病率和死亡率占女性恶性肿瘤发病率的第二位,死亡率的第一位。虽经相关临床医生和研究者几十年的努力,肺癌患者总的5年生存率在美国不到15﹪,我国则更低。对于早期肺癌,手术切除的金标准地位和良好预后毋庸置疑;但不幸的是,肺癌患者在就诊时有25﹪~30﹪已是局部晚期,40﹪~50﹪已有恶性胸水或远处转移病灶,从而失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。对于不能手术的晚期肺癌患者,姑息性放化疗是最主要的治疗手段。本课题组从1999年开始,先后承担美国中华医学基金项目(CMB项目)、国家自然科学基金项目、辽宁省自然科学基金项目及辽宁省高等学校重点实验室研究项目及美国NCI合作项目等课题。本课题首先从环境暴露因素和重要DNA损伤修复基因单核苷酸多态性与非吸烟女性肺癌发生危险度的关系、DNA损伤修复基因单核苷酸多态性和放化疗等因素对非吸烟女性肺癌预后的影响以及DNA损伤修复能力与肺癌危险性的关系等多个角度,探讨影响女性肺癌发生危险度及预后的因素。结果发现,烹饪油烟暴露、既往肺部良性疾病史、ERCC2基因Lys751Gln及XRCC1基因Arg399Gln和T-77C单核苷酸多态性会影响非吸烟女性肺癌的发生危险度,而且交互作用分析显示,女性肺癌发生过程中XRCC1 399Gln等位基因的基因型与油烟暴露有明显的交互作用、ERCC2基因751位点携带风险型等位基因Gln与油烟暴露存在协同作用即携带至少一个751Gln等位基因且有油烟暴露者患肺癌的危险度升高;ERCC1基因Asn118Asn和XRCC1基因Arg399Gln单核苷酸多态性及放化疗治疗是影响非吸烟女性肺癌疗效及预后的重要因素;肺癌患者的DNA修复能力显著低于正常对照且DNA修复能力与暴露高吸烟量对肺癌发生有交互作用。另外,本课题对肺癌的临床治疗的有效性进行了系统评价meta分析,在循证治疗的基础上评估了铂类抗癌药的临床疗效及有效组合,结果提示同步化放化疗治疗可显著性延长肺癌患者生存时间并提高治疗有效率,这为肺癌患者的临床治疗确定了指导原则。第三,本课题探索了线性判别模型结合支持向量机方法在肺癌基因表达数据分析中的应用,发现改进的判别分析方法尤其是收缩线性判别分析在肿瘤分类判别方面具有良好的表现,优于传统线性判别分析;在机器学习方法中,支持向量机(SVM)方法由于BP人工神经网络(BP-ANN);在判别分析中加入先验信息能够有效提高判别分析能力,降低基因表达数据中噪声的影响;基因表达中结合生物学功能在一定程度上能够提高基因表达聚类分析的准确性和解释性,具有一定实际应用意义。本课题还针对既往女性肺癌病例对照研究调查资料评价其有效性及准确性,结果调查表内不同项目的多次调查一致率在88.39﹪和99.11﹪之间,Kappa值介于0.56~0.92之间,提示大部分调查项目的一致性较好。本课题研究结果已发表论文80余篇,其中SCI收录16篇,仅本次限定申报的10篇代表性论文近3年被他引25次,成果还多次在国内外学术会议上交流并进行专题报告。该研究结果创新性强,具有相当高的学术价值,达到了国际同类研究的先进水平,为深入研究非吸烟女性肺癌的发生发展机制和开展有效防治奠定了基础,对肺癌高危个体的预防有一定的预警作用。

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