罕见病(rare diseases)又称“孤儿病”（orphan diseases）是指患病率很低、非常少见的、在临床上缺乏关注的一类疾病群，国际上已经鉴别出的罕见病约有6~8千种，罕见病单一病种罕见，但总体数量并不罕见。中国是罕见病大国，按患病率小于1/50万的比例计算，中国的罕见病人口也有近2800万。罕见病约80%为遗传性疾病，其中单基因病，又称孟德尔疾病（Mendelian disease）占有相当的比例，约50%的疾病在儿童期发病，病情通常非常严重，常伴有退行性病变，这些患者从症状开始出现直至确诊经历较长的时间，严重影响了患者及时治疗，并且误诊较为常见；罕见病患者多数伴有先天发育缺陷，生活常不能自理，生活质量较差，且大多数罕见病无药可医。罕见病病种多，病征严重，极大的影响了一个国家的人口质量，给家庭和社会的发展带来了很多负面影响。

罕见遗传性疾病致病原因包括染色体数目异常、结构异常，基因拷贝数（copy number variation）异常和DNA序列异常。许多罕见遗传性疾病由于病例少，缺乏特征性的临床表现，常需基因检测进行辅助诊断。发现罕见病致病基因不仅为阐明疾病发病机制提供突破口，也可为揭示基因的生物学功能提供关键的线索。此外，罕见单基因病常常是某种常见复杂疾病的极端表现，是认识常见复杂疾病最佳的研究模型，因此，加强罕见单基因病的研究可以为揭示常见复杂疾病发生的关键分子通路提供依据。罕见单基因病和基因组病是转化医学和精准医学的范例，发现致病基因和致病基因组重排为单基因病和基因组病的分子精准诊断提供理论依据，也可转化为临床应用，为疾病的精准治疗提供分子靶点。建立完善的罕见病分子诊断体系，对于提高该省罕见病的分子诊断水平，加速推进罕见病防治工作和精准医学进程，提高该省人口质量和社会发展水平具有重要作用。

随着生物医学检测技术的进步和高通量测序技术发展，极大地提高了罕见遗传病的诊断水平。高通量测序技术，如多基因panel、外显子组测序已应用于临床检测，全基因组微阵列比较基因组杂交技术因具有较高的分辨率和准确性也已全面的用于多发畸形等先天性发育异常患者相关病因的筛查。但是，遗传物质变异的复杂性给临床检测带来很大的挑战，而应用于临床检测的相关分子生物学技术对不同类型的遗传变异的敏感性是不同的，如何有效的利用现有技术，针对不同类型的罕见病建立完善的分子诊断体系，是临床诊断迫切需要解决的难题。该项目从国情需要出发，立足于解决临床实践难题，在临床一线专家和遗传学分子诊断学家多年实践的基础上建立了涉及到骨骼，神经，肌肉，血液，代谢，皮肤和眼科等系统40种罕见病的分子诊断体系。该诊断体系已在多家三甲医院应用，并取得了良好的效果，使罕见病分子诊断率总体达到50%以上，以智力障碍为共同表现的先天发育障碍疾病的诊断率可达到55%以上，并为多个罕见遗传病家系提供全面的生育指导，有效的避免了具有严重先天缺陷患儿的出生，成功的为10个患有遗传病的家庭进行胚胎植入前遗传学筛查和诊断，并生育健康的孩子。

成果说明

该项目利用国际通用技术，建立一整套完善的罕见病致病基因筛查体系，涉及40种发病率相对较高、危害严重、社会影响大或者早期筛查治疗效价比高的罕见病，建立了数10种罕见病的靶向基因检测方法和基于微卫星序列连锁分析的胚胎植入前诊断技术，有效降低了检测成本。在长期的临床实践中为数百个家系提供了生育指导，筛查到家系中DNA水平的致病基因，有效的实现了以基因为靶点的精准诊断和预防干预，避免了大量携带有罕见病致病基因突变的患儿出生，同时也发现了大量国际未报到的致病突变。该筛查体系目前已在郑州大学第一附属医院、郑州大学第二

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