《脑胶质瘤进展和耐药表观遗传学机制的研究和临床应用》

该项目一级学科属临床医学,二级学科属外科学,三级学科属神经外科学。脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤,其中胶质母细胞瘤(WHO IV级)是最常见的脑恶性肿瘤。高级别和部分低级别胶质瘤的标准治疗是手术联合放疗和替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化疗。由于胶质瘤具有明显的增殖、侵袭和耐药特性,其综合治疗效果仍然欠佳,大部分胶质瘤仍然复发。特别是胶质母细胞瘤,有报道治疗后其中位总生存期仍只有16个月,而中位无进展生存期只有7.5个月,是人类预后最差的癌症之一。脑胶质瘤的进展能力和对TMZ等化疗药物的耐药是制约胶质瘤疗效和引起复发的主要原因,研究胶质瘤进展和耐药的相关机制是胶质瘤研究的热点和难点。

表观遗传学是指在核苷酸序列不发生改变的情况下,研究基因表达调控的学科。表观遗传的现象很多,包括DNA甲基化,MicroRNA和IncRNA调控,基因过表达和沉默等。近年来,众多研究表明表观遗传学改变是恶性肿瘤进展和耐药的重要机制之一。该项目通过多年深入研究,从表观遗传学的角度出发,采用组织病理学、分子生物学、细胞生物学、高通量测序、生物信息学、实验动物学等先进实验方法,发现了一系列促进或抑制脑胶质瘤进展和耐药的新靶点,如CDH18、HOXD4、MALAT1、NEAT1、MicroRNA-101、FZD7、Six1、EYA4、NF-κB等,并系统阐释了这些靶点在胶质瘤细胞进展和耐药过程中的主要作用机制,以及研究部分靶点的下游信号通路和在脑胶质瘤患者临床预后中的意义,对未来研制针对脑胶质瘤新的特效药物具有重要理论价值。该项目发现的抑制胶质瘤进展靶点(CDH18等)可能作为潜在小分子药物的前体治疗脑胶质瘤;促瘤进展的靶点(HOXD4、FZD7、Six1、EYA4等)可能作为抗瘤药物的潜在靶标;抑耐药靶点(CDH18等)可能作为化疗药物TMZ联合用药的前体,提高疗效;促耐药靶点(MALAT1和NF-κB)可能作为胶质瘤联合用药的潜在靶标。另外,该项目发现的部分靶点(CDH18、HOXD4、FZD7、EYA4和NF-κB)的表达情况具有预测胶质瘤患者预后和对化疗药物TMZ治疗反应的作用,并已应用于临床实践。

该项目以郑大一附院为第一单位共发表SCI论著14篇。影响因子共计58分,其中影响因子5分以上论著7篇,中科院JCR分区(以小类认定)一区论著1篇,JCR二区论著6篇。SCI它引次数共计82次。该项目发现的CDH18、HOXD4、FZD7、EYA4和NF-κB具有预测胶质瘤患者预后和对化疗药物TMZ治疗反应的价值,并应用于国内多家大型三甲医院神经外科的临床实践。该项目在胶质瘤研究领域处于国际先进水平。

成果说明

该项目从表观遗传学角度通过一系列原创性研究,发现了多个针对胶质瘤进展和耐药特性的潜在靶点,并深入研究其相关机制,对胶质瘤发病机制及耐药机制的基础理论进行了有益的扩充。本项目发现的标志物CDH18、HOXD4、FZD7和EYA4具有预测胶质瘤患者预后的潜在价值,发现的标志物CDH18和NF-κB具有预测胶质瘤患者对化疗药物TMZ治疗反应的潜在价值。因此,本项目组于2016年在全国范围内启动了由四家省外著名大型三甲医院和两家省内大型三甲医院联合参与的一项多中心临床应用,旨在检验“脑胶质瘤进展和耐药表观遗传学标

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