《基于创新有机合成新策略的原创小分子抗病毒药物发现》

点击下载 ⇩

该项目属于人口与健康领域中的药学与有机化学交叉学科。

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)导致的世界范围内的一种恶性传染病。由于HIV-1很容易发生结构改变使药物对其作用降低而产生耐药性,临床上还没有一个药物能够完全治愈艾滋病,所以急需开发新型高效、低毒、结构多样性的HIV-1抑制剂。基于此,该项目运用现代新药设计手段及新型不对称催化方法学研究策略,构建了优势骨架聚焦抗病毒化合物库,筛选并发现了系列结构多样性的手性HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂,发现了数个活性优异的抗HIV-1先导化合物。

首先,运用C3-对称优势原则和多氢键供体协同催化策略,设计并合成了结构新颖的C3-对称辛克宁-方酰胺有机催化剂和含有多氢键供体的双功能手性有机方酰胺催化剂,并应用于多种不对称催化反应体系,具有催化剂用量少、对映选择性高、底物普适性好及催化剂可以回收等优点。其次,基于类药性优势骨架,利用上述建立的有机合成方法学体系并结合现代药物设计技术,开展了聚焦抗病毒化合物库的构建。最后,针对艾滋病筛选并发现了系列新型结构多样性的小分子抑制剂。通过细胞水平上的抑制活性测试对它们进行了评价,发现了数个活性优异的先导化合物,EC50值低至0.019μM,且安全性好,SI指数达11089。同时重点研究了手性在化合物生物活性中的影响。此外,这些化合物具有广谱的抗病毒活性,不但能够抑制野生型的HIV-1病毒株,也能够抑制其它病毒进化株。机制研究结果显示这类化合物的作用靶点是HIV复制过程中的逆转录酶。

以上机制明确、高效低毒的新型抑制剂,将为帮助解决HIV-1耐药性严重药物匮乏的难题奠定了良好的工作基础。同时,通过结合新型不对称催化方法学及新药设计与发现策略,以此来揭示手性在化合物生物活性中的重要作用,对手性药物的研发具有重要的意义。这些原创性科研成果属于相应领域国际研究热点,受到国际同行高度评价和引用。

  1. 下载详细PDF版/Doc版

提示:为方便大家复制编辑,博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。