《线粒体分裂和融合机制在PINK1表达下调抑制SCA3转基因果蝇神经变性中的作用》

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线粒体功能障碍是许多神经退行性疾病共同的病理生理特征。线粒体是细胞能量代谢的调控中心,线粒体分裂与融合的动态平衡对于维持线粒体正常形态和功能至关重要。PINK1是一种帕金森病相关蛋白,定位于线粒体外膜,研究发现, PINK1可与其下游Parkin联合作用,调控线粒体的分裂与融合。为明确与线粒体功能密切相关的PINK1和Parkin在SCA3/MJD发病机制中的作用,课题组在前期工作中用PINK1和Parkin分别干预SCA3/MJD转基因果蝇,发现PINK1和Parkin的过表达以及Parkin表达下调均显著加重果蝇神经变性,唯独PINK1的表达下调显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇的神经变性,但PINK1表达下调抑制SCA3/MJD转基因果蝇神经变性的具体机制不明确,为什么PINK1和Parkin过表达反而加重SCA3/MJD转基因果蝇的神经变性?该课题进一步研究:PINK1表达下调显著抑制SCA3/ MJD转基因果蝇神经变性是否与其抑制线粒体分裂或促进线粒体融合有关,明确突变的ataxin-3是否导致了线粒体过度分裂或线粒体融合功能障碍,以期阐述线粒体分裂和融合机制障碍在SCA3/MJD发病机制中的作用,为研究SCA3/MJD发病机制及其治疗提供一种新的思路。与国内外关于SCA3/MJD发病机制的研究主要集中在突变的ataxin-3蛋白如何被有效降解的方向不同,该研究将主要着力于线粒体分裂和融合机制异常导致的线粒体功能障碍在其发病机制中的作用方面,以期从一种新的角度阐述SCA3/MJD的发病机制。该课题研究结果:在PINK19转基因果蝇中存在线粒体功能障碍:PINK1通过抑制线粒体融合或促进线粒体分裂来挽救线粒体的形态,在线粒体动力学调控中起重要作用,期科学意义在于,根据上述研究结果推测,在线粒体过度融合的情况下,再给予促进融合与分裂的因素,可能诱发线粒体的代偿机制,这有待于进一步研究。通过该研究,可为进一步研究退行性疾病的发病机制及其治疗提供新思路。

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