《脓毒症的先天免疫分子机制及其早期预警和干预治疗研究》

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脓毒症是感染引起的机体反应异常导致危及生命的器官功能障碍,进一步可发展为多脏器功能损伤、脓毒症休克等,死亡率高达40%,是威胁人类健康的难治性疾病。脓毒症尚缺乏有效特异性的治疗药物,早期诊断和及时启动抗感染、容量治疗、器官功能保护等仍是其主要的治疗策略。因此,深入解析脓毒症的病理生理机制,建立早期预警/诊断体系,探寻有效、靶向防治脓毒症的干预策略是危重病学界亟待解决的难题。脓毒症的发病机制十分复杂,先天免疫系统作为机体防御病原微生物的首道防线,在脓毒症发生发展过程中发挥重要作用。单核/巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞通过细胞表达各种免疫活性受体(TLRs、non-TLRs等)以及分泌天然阳离子抗菌肽(包括:HNP1-3、Hepcidin等)等方式,识别病原微生物,启动和调节机体免疫反应,从而直接或间接清除病原微生物,并且维持机体免疫炎症稳态。因此,深入研究脓毒症的先天免疫分子机制,探索与发现早期预警/诊断基因、分子等,揭示特异性治疗分子靶点,从而建立早期预警体系,研发个体化、特异性的治疗策略和药物,是突破脓毒症救治瓶颈的重要方向。该科技成果在国家自然科学基金重点项目"警报素HNP1-3在始动脓毒症致多脏器损伤中的作用、机制及其干预治疗的研究"的资助下,开展了脓毒症的先天免疫分子机制及其预警和干预治疗研究。通过系统性的研究工作,取得了以下创新性研究成果:发现防御素分子HNP1-3、Hepcidin等阳离子抗菌肽是参与脓毒症发生发展的重要先天免疫分子,并揭示了HNP1-3作为警报素分子通过P2X7受体启动巨噬细胞炎性死亡,从而介导脓毒症致脏器功能损伤的新型先天免疫分子机制;创新性的提出了"非Toll样受体(non-TLRs)是参与脓毒症发生发展的先天免疫细胞受体"学说。进一步,研究发现TREM2、TRPM2是脓毒症保护性的先天免疫non-TLRs,阐明了其通过增强巨噬细胞细菌清除功能而发挥保护作用的分子机制。相反,S1PR2受体信号通路活化加重脓毒症小鼠细菌感染和器官损伤,促进小鼠死亡,并揭示了其通过调节IQGAP1/RAC1和RhoA分子,从而抑制巨噬细胞吞噬功能的分子机制;揭示了多个与脓毒症预警相关的免疫分子标志物和遗传多态位点,建立了基于PC SNPs和HNP1-3 CNPs的脓毒症预警方程,并开展了临床预警和治疗应用研究;针对HNP1-3与P2X7结合功能区域,研发了阻断HNP1-3与P2X7结合的特异性单克隆抗体,并通过个体化临床前研究证实其能明显改善高拷贝数HNP1-3基因型脓毒症小鼠预后。

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