《内质网应激和功能异常脂蛋白致动脉硬化机制及作为干预靶点的应用》

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1.研究背景和技术内容:社会重大关切的动脉粥样硬化(AS)性心脑血管疾病亟需在发病机制和防治上有新突破。功能异常的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)可致内皮细胞损伤、泡沫细胞形成和凋亡,成为粥样斑块破裂的独立危险因子。高密度脂蛋白(HDL)在代谢综合征、糖尿病等病理状态下,抗AS功能降低,甚至成为致AS的危险因素。故项目组提出,进一步阐明功能异常脂蛋白致AS发病机制并将其作为干预靶点可能会阻止AS进展。而内质网应激(ERS)参与内皮细胞活性调控与凋亡,进而影响AS发生发展。故项目组认为,功能异常脂蛋白亦可能通过ERS介导巨噬细胞和内皮祖细胞活性调控与凋亡。2010年至今,该项目在ox-LDL诱导的巨噬源性泡沫细胞模型及ApoE-/-小鼠AS模型上,探讨了ERS信号途径在巨噬源性泡沫细胞形成和凋亡中的作用及机制;以ERS和功能异常脂蛋白为主要切入点,在ox-LDL所致巨噬细胞、血管内皮和内皮祖细胞损伤模型,及动物AS模型上探讨了载脂蛋白AI模拟肽、南蛇藤、蜂胶黄酮及其单体的抗AS作用及其机制,另外以代谢综合征患者为研究对象,探讨了走跑运动对其功能异常HDL的改善作用。

2.与国内同类技术比较:经科技成果查新,未发现同类项目研究。

3.主要科技创新:在国内外首次发现:(1)AS发生和斑块脆性的细胞新机制,即ERS信号途径介导ox-LDL诱导的巨噬源性泡沫细胞形成和凋亡。(2)某些抗氧化天然成分,如蜂胶黄酮及其单体通过抑制ERS凋亡途径减轻ox-LDL所致内皮和巨噬细胞凋亡并改善内皮祖细胞生物学功能;南蛇藤可通过类似作用减轻高脂血症豚鼠AS。(3)AS发生和斑块脆性的脂蛋白新机制,即包括LDL和HDL的脂蛋白氧化修饰会引发其功能异常,诱发巨噬和内皮祖细胞氧化应激。(4)HDL主要蛋白成分载脂蛋白AI的模拟肽D4F通过抑制ERS凋亡途径减轻ox-LDL所致巨噬细胞和内皮细胞凋亡并改善内皮祖细胞功能;而走跑运动可改善代谢综合征患者HDL抗炎功能。

4.研究意义和应用:该项目阐明了ERS和功能异常脂蛋白影响AS发生发展的新机制,证明其可作为AS防治的新靶点;该项目克服了载脂蛋白AI肽链过长而限制其生物合成和应用的局限性,阐明了合成简便的载脂蛋白AI模拟肽D4F的抗AS作用新机制,为其开发和应用提供了新的实验依据;该项目阐明了资源丰富的蜂胶和南蛇藤及其有效成分的抗AS作用及机制,并对蜂胶产品开发和应用及宣传推广起到积极作用,提高了经济和社会效益;该项目证实简单易行的走跑运动可增强代谢综合征患者HDL抗炎功能,有助于促使高脂饮食、少动等不良生活习惯的改变。

至2015年4月止,该项目发表研究论文22篇,其中SCI收录15篇,4篇发表在1区杂志,累计影响因子34.8,被他人引用148次;获得国家发明专利3项;培养研究生10名,参加国家级学术会议20余人次,获山东省研究生优秀科技创新成果奖1项、齐鲁研究生学术论坛优秀学术论文奖1项,获全国学术会议优秀青年论文奖6项。该项目重要研究成果之一“蜂胶黄酮及其单体对巨噬细胞内质网应激凋亡途径的调控作用及机制”经山东省教育厅组织的专家鉴定达到国际先进水平。

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