《表1 SERS技术在蛋白质类肿瘤标志物检测中的应用》

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《表面增强拉曼光谱技术在肿瘤标志物检测中的研究进展》

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蛋白质是生命有机体中至关重要的生物大分子之一，是能量存储、代谢和细胞功能调节等生命活动的主要承担者.而异常表达的蛋白质类TM通常出现在肿瘤的早期或晚期阶段，与多种疾病相关[9].因此，对其进行灵敏、准确且特异地量化分析在人类生命健康领域具有重要意义.目前，SERS技术在其检测中的应用，主要以抗原-抗体间的免疫反应为基础.首先，需制备具有高增强、高均一性等优点的SERS基底，包括基于贵金属的纳米颗粒、纳米阵列、石墨烯材料以及合金复合结构等[10]，修饰有靶抗体的SERS基底作为捕获元件.然后，多数贵金属纳米材料与拉曼探针分子（Raman reporters）、识别抗体相结合，作为SERS标签（SERS tags）[11]，以提供更显著的拉曼信号.当存在TM时，检测体系会形成夹心结构，拉近SERS基底与SERS标签之间的距离，产生“热点”（hot spots）效应，SERS增强因子可高达1012～1015倍[12]，实现超灵敏的定量分析.Yang等人[13]提出了一种超灵敏的SERS免疫测定法，其原理如下（图1(a）):将甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）抗体包被在96孔板上，以捕获AFP.通过免疫反应与碱性磷酸酶标记的AFP抗体形成夹心结构，利用酶诱导沉积反应，即酶使底物（L-抗坏血酸-2-磷酸三钠盐）去磷酸化形成维生素C，将Ag+还原成Ag0并包覆在金纳米颗粒（Au nanoparticles，Au NPs）表面.增强SERS信号，线性范围为0.5～100 pg/mL，检出限为0.081 pg/mL.该方法测定临床患者血清样品中的AFP含量与化学发光免疫法相比具有良好的一致性.Li等人[14]制备了一种新型SERS基底:银纳米颗粒（Ag nanoparticles，Ag NPs）包覆的SiO2光子晶体珠（SPCBs），如图1（b）所示，SiO2纳米颗粒通过自组装形成单分散、尺寸可控制的SPCBs，利用微流控装置使Ag NPs原位沉积在SPCBs上，即可得到AgSPCBs.通过改变SiO2纳米颗粒的直径，可获得具有不同反射峰位置的SPCBs，将不同Ag-SPCBs的反射峰作为编码元素，并修饰有不同抗体（antibody/Ag-SPCBs）存在目标物时，其可与SERS信号放大探针（4-MBA antibody/Ag NPs）形成夹心结构，在单个检测管中可同时检测AFP和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen CEA），其线性范围分别为1×10-4～1×103、1×10-5～1×103ng/mL，检出限分别为7.2×10-5、6.6×10-6ng/mL Li等人[15]研发了一种基于SERS纳米标签（Ag@4-MBA@SiO2）的光纤生物传感器，首次原位免疫测定了未处理全血中的AFP，线性范围为50～500 ng/mL，检出限为17 ng/mL.此外，还成功用于体内和原位动态观察Wistar大鼠全血中的AFP，初步结果表明，该方法在体内实验中具有良好的应用价值.随着SERS技术的发展其被广泛应用于胚胎抗原、糖蛋白、受体蛋白等蛋白类TM的灵敏检测分析中，如表1所示.