《表1 反应条件的优化a：铜(Ⅰ)催化丙炔酸、仲胺、醛和甲醛一锅法交叉偶联构建非对称1,4-二氨基丁炔》

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《"铜(Ⅰ)催化丙炔酸、仲胺、醛和甲醛一锅法交叉偶联构建非对称1,4-二氨基丁炔"》

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首先，选用N-甲基烯丙胺、异丁醛、丙炔酸和甲醛的多组分交叉偶联为模型反应，以CuCl2为催化剂对该反应进行研究.在微波辐射条件下，当2.5 equiv.的N-甲基烯丙胺（1a），1.0 equiv.的异丁醛（2a），0.7 equiv.的丙炔酸和甲醛在90℃反应时，以良好的产率获得产物4a（表1，Entry 1）.然后对Cu Br2、Cu（OAc）2、CuI、CuCl和CuBr等催化剂进行了筛选研究，结果表明Cu I在该交叉偶联反应中的效果最佳（表1，Entries 2～6）.另外，无论减少Cu I的用量到20 mol%还是增加其用量到40mol%，产物收率均有不同程度的降低（表1，Entries 7，8）.此外对催化剂的组合形式进行了筛选，将CuCl2分别与CuBr2、CuCl、CuBr或Cu I配合使用时，产率分别达到68%～83%（表1，Entries 9～14）.为进一步提高反应收率，以Cu I为催化剂，考察了不同溶剂对反应的影响.结果显示溶剂的类型对反应有较大的影响（表1，Entries15～19）.选用极性溶剂:乙腈、四氢呋喃或二氧六环时，可获得良好的反应收率（67%～85%），尤其是乙腈作为溶剂时，得到85%收率的目标产物（表1，Entries 15～17）.然而，当使用非极性溶剂甲苯时，反应收率大大降低（表1，Entry 18）.值得注意的是，在无溶剂条件下，该反应仍能以73%分离产率得到目标化合物（表1，Entry19）.随后，在研究反应温度对一锅法的反应的影响时（表1，Entries 20，21），发现在75℃下的反应产率较高，而微波反应时间的变化对反应产率影响不大（表1，Entries 22，23）.最后，考察了第一步反应过程中微波作用时间对产物收率的影响，缩短微波反应时间至10 min，收率会有明显降低（75%），而延长微波反应时间亦无法提高目标产物的产率（表1，Entries 24，25）.最终确定表1中的Entry 20为最优条件.