《表1 EGFR小分子抑制剂研究近况》

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《EGFR耐药突变及其小分子抑制剂研究进展》

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在使用EGFR抑制剂9～13个月后，患者会出现不同程度的耐药，这些小分子抑制剂所涉及的耐药机制十分复杂，有获得性耐药、旁路信号突变，以及下游信号的异常，都可能造成小分子抑制剂的疗效降低，其中最主要的是使用抑制剂后所产生的获得性耐药[21]。如图1所示，整个EGFR激酶结构域由外显子18～24等6个外显子编码，突变主要集中在外显子18～21，其中19号和21号外显子突变占总突变的90%[22]。20号外显子上790号位点上的氨基酸残基由苏氨酸（T）突变为半胱氨酸（M），是第一代EGFR出现耐药的主要原因。苏氨酸（分子量119.12）被半胱氨酸（分子量149.21）取代，引起酪氨酸激酶域空间构象改变，影响其与TKI的结合，极大地减弱了EGFR-TKI与激酶域之间氢键的亲和力[23-24]。如表1所示，第二代EGFR小分子抑制剂以克服T790M突变为目的研发，虽然临床前研究证明对T790M突变有较好的抑制效果，但缺乏对野生型EGFR的选择性，导致必须使用较高剂量药物才能达到治疗效果，而产生患者难以接受的毒副作用。基于以上原因，不得不研发新的小分子抑制剂。第三代抑制剂对EGFR野生型和T790M突变型都有较好的选择性[25]，避免了由于选择性差而产生的一系列副作用，然而在服用第三代抑制剂数月后，也不可避免的出现了新的耐药情况，其中最为常见的是C797S突变。针对这一突变，研究者们又研究开发出第四代的EGFR小分子抑制剂，对EGFR的T790M及C797S突变型都有较好的抑制活性。