《表3 基于CAR-T的临床实验方案》

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《胰腺导管腺癌面临的挑战与最新研究进展》

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嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法简称CAR-T疗法，是近年来广受关注的新兴疗法之一。嵌合抗原受体（CAR）是CAR-T的核心部件，赋予T细胞以HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来讲都是关键因素[38]。近来的研究表明，CAR-T疗法不仅在血液系统恶性肿瘤中取得了非凡成就，在非血液系统恶性肿瘤中也取得了众多阳性结果[39]。Beatty等[40]发现，利用间皮素特异性嵌合抗原受体mRNA编辑的T细胞可以在PDAC中产生抗肿瘤反应。Raj等[41]利用IV期PDAC患者来源的肿瘤在免疫缺陷小鼠上建立了PDX模型（patient-derived tumor xenograft，人源肿瘤异位移植模型），在注射靶向Her-2的CAR-T细胞后，荷瘤小鼠所荷肿瘤完全消失。Chen等[42]的相关研究表明，将CAR-T疗法与PD-1抗体联合或使用CAR-T细胞内源性表达PD-1抗体，可以进一步提升CAR-T的治疗效果。Sandin等[43]的相关研究表明，CTLA-4抑制剂在小鼠体内可以显著减少Tregs细胞的富集，因此将CTLA-4与CAR-T疗法联合具有良好的理论基础。DeSelm等[44]发现，在CAR-T治疗前，用诸如环磷酰胺（cyclophosphamide）和/或氟达拉滨（fludarabine）和（或）ICBs预处理，可以削弱PDAC患者体内Tregs细胞活性，提高CAR-T疗法的治疗效果。CAR-T疗法发展非常迅速，目前已有多项针对PDAC的CAR-T疗法进入临床（表3），但是，CAR-T疗法的发展也面临着脱靶等问题。理想的目标抗原是仅表达在肿瘤细胞表面的肿瘤特异性抗原，但针对PDAC的大多数抗原不具备肿瘤特异性。因此，CAR-T疗法想进一步取得突破必须发掘并证实更多PDAC肿瘤特异性抗原，以期减小CAR-T疗法对正常组织和器官的毒副作用。